Als Sohn wohlhabender Bauern plante Defregger, nach dem Tode des Vaters, den Hof zu verkaufen, um nach Amerika auszuwandern. Als sich der Plan zerschlug, ging er 1860 in Innsbruck bei dem Bildhauer Michael Stolz in die Lehre. Dieser erkannte seine malerische Begabung und stellte ihn in München Karl Theodor v. Piloty vor. Auf dessen Rat besuchte Defregger ein Jahr lang die Münchner Kunstgewerbeschule unter Hermann Dyk und anschließend die Klasse von Hermann Anschütz an der Akademie. 1863/64 unternahm er eine Studienreise nach Paris und kehrte über Tirol nach München zurück, wo ihn Piloty 1867 in sein Atelier aufnahm. Defregger wählte München zu seinem Hauptwohnsitz, verbrachte die Sommer allerdings häufig in seiner südtiroler Heimat. 1878 wurde er Akademieprofessor und 1883 geadelt.
Die frühen Bilder zeigen in ihrer dramatischen Konzeption noch deutlich den Einfluss Pilotys, Defreggers Bilderwelt jedoch unterscheidet sich thematisch: seine Darstellungen galten der Geschichte der Tiroler, ihrer Aufstände und Kämpfe gegen die Fremdherrschaft sowie den Alltagsszenen, die sich durch ihre genrehafte Auffassung deutlich von der Historienmalerei seines Lehrers absetzen. Eine große Anzahl seiner Studien, darunter auch Landschaften, weisen ihn als bedeutenden Koloristen aus.

Thieme-Becker 8 (1913), S. 539-541; Bruckmann 1981-1983 1, S. 206-211; H.F. Defregger (Hg.), Defregger. 1835-1921, Leipzig 1986.